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IL-2疗法暴露CMC问题 Nektar股价暴跌30%

来源: | 2019-08-11 12:52:56 | 人气:

导读:自从BMS和Nektar就长效白介素2(PEG-IL2)疗法NKTR214达成高达36亿美元的交易后,双方疑似一直在“going down”。即使是上周FDA新授予NKTR214联合Opdivo用于黑色素瘤的突破性疗法

自从BMS和Nektar就长效白介素2(PEG-IL2)疗法NKTR214达成高达36亿美元的交易后,双方疑似一直在“going down”。即使是上周FDA新授予NKTR214联合Opdivo用于黑色素瘤的突破性疗法资格,资本市场也反应平平。当日Nektar股票pre-market上涨了5%。

最大的不利因素在于NKTR214临床数据的下滑。2017年的早期数据中,36例黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144+Opdivo治疗,72%的患者都有肿瘤缩小,总体有效率超过60%,其中黑素瘤的ORR达到64%。不过2018年ASCO大会上的数据显示,NKTR-2144+Opdivo针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌的有效率分别是50%/46%/60%,相比之前有所下滑。数据公布后第一个交易日,Nektar公司股价大跌41.82%。

本周四的电话会议上,Nektar公司CEO Robin表示他们已经找到了临床数据前后不一致的原因。根据Robin的说法,Nektar对其生产的全部22个批次的NKTR-214样品进行了分析,发现有两个批次不合格——2号批次和5号批次,但是在当时旧的质控标准下这两个批次的样品也被放行了。研究小组注意到,在PIVOT-02试验期间,起始使用这两个问题批次样品的患者较其他批次患者具有较低的反应率。Nektar的研发负责人Stephen Doberstein在电话会议上表示,对起始使用2号和5号批次的黑色素瘤患者,ORR为36%、CR为27%,而使用其他批次的ORR和CR分别为75%和44%。

Nektar管理层认为之所以出现质量问题,在于有一批存在质量瑕疵的中间体被用于生产2号和5号批次,但没有被用于其他批次。而根据新的质控方法,这两个批次的质量问题得以被发现。Robin承诺,Nektar目前已经控制并解决了这个问题,“作为这一发现的结果,我们制定了一项全面的控制策略,以限制原材料,中间体和我们制造中的最终产品的差异,并且这已被证实适用于商业规模的制造,”并补充说,“”公司已经据此调整了CMC的管理层。”

除此之外,Robin还透露BMS公司对该项目仍然是“highly committed”,并计划将其合作早期锁定的18项临床研究缩减至聚焦在5~6项关键注册研究,旨在加快推进产品获批上市。

Nektar此解释发出后,开市前的股价跌了30%,周五当日下跌39%。或许资本市场内心第一反应的OS是:啥?数据下滑也就算了,怎么CMC还有问题!看看,BMS也坐不住了!

Jefferies分析师David Steinberg将他对Nektar的评级从买入下调至持有,目标价格从59美元降至23美元,但称 “相信管理层能够处理这种情况,如果这个假设是正确的,理论上的项目还能顺利进行。”

Evercore ISI分析师JoshSchimmer将目标价格从37美元降至25美元。他指出“一项临床试验的过程中,患者接受的样品会来自几个批次。Nektar的分析只聚焦在患者接受的首剂样品出现问题。但如果该患者后续接受的是正常批次产品,最初无应答的受试者也可能有新的应答。”

BMO分析师George Farmer以类似理由将目标价格从75美元下调至41美元。Farmer周五在给客户的一份报告中写道,“PIVOT-2研究中发现有缺陷的药物批次,使我们对正在进行的非小细胞肺癌、肾细胞和尿路上皮癌的注册研究的信心蒙上阴影。”

此外,Nektar公司也撤回了原计划在9月ESMO会议上公布的一线治疗非小细胞肺癌的摘要,这一举动也进一步挫伤了投资者的信心。自今年1月JP Morgan会议以来,Nektar一直将这一组待公布的NSCLC数据作为关键事件,而此刻撤回的理由是数据不成熟,患者招募低于预期,而且希望能包括更多接受正常质量批次产品的患者数据。

但也不是没有利好的消息。FDA在本月授予NKTR-214一线治疗黑色素瘤的突破性疗法资格以前已经了解到了其中部分批次的样品存在质量问题,但这并没有影响FDA的决定。从这些黑素瘤的免疫疗法数据上对比,NKTR214+Opdivo达到了更高的完全缓解(CR)率,这有可能转化为更好的生存获益。并且在临床研究中该组合的安全性优于Opdivo+Yervoy。PIVOT-2研究的12个月试验期内因治疗相关不良事件而导致的患者停药约10%,Opdivo+ Yervoy这一数字约为40%。

笔者反而对Nektar此次的解释抱有一些信心。首先IL-2是最早的一类免疫治疗药物,阿地白介素(Aldesleukin)在1992年获得FDA批准,此后20多年的应用中,其生物学作用已经得到充分证实。但这个药物半衰期很短,只有几分钟。另外临床上剂量很高,带来较大的副作用限制了应用。

NKTR-214在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇(简称PEG)修饰,形成了没有活性的药物;进入人体后这6个PEG修饰会逐渐脱落,形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式,半衰期延长到10个小时。此外NKTR-214与IL2受体的alpha链(也叫CD25)和beta链(也叫CD122)结合能力都下降,但与CD25结合力下降更多,所以激活CD122的选择性更强,更容易激活CD8而不是Treg细胞,这是它与PD-1联用的基础。

除了NKTR-214一直备受关注以外,最近两周全球还有两条新型IL-2药物的进展:1)7月31日,加拿大Medicenna Therapeutics公司宣布其Superkines平台筛选到理想的新型工程化IL-2分子MDNA109,可有效地将IL-2Rβ(CD122)的结合率提高200倍,从而大大提高其激活和增殖抗癌所需的免疫细胞的能力;2)8月9日,初创公司Neoleukin作价4000万美金完成与Aquinox的合并,Neoleukin管线核心产品为人工合成的IL-2/15激动剂 NL-201,而该项目今年1月首次发表于Nature。除此之外还有ALKS的ALKS 4230同为IL-2疗法,目前在临床1期。这些进展反应了IL-2作为一个经典免疫靶点仍然具有进一步改造和探索的价值。

NKTR-214用到的PEG技术可归为第三代可降解PEG技术,区分于第一代的PEG随机修饰和第二代的PEG定点修饰,技术难度较高,全球也没几家掌握该技术的公司。相应的质控难度也不会低。Nektar是一家以PEG修饰技术见长的老牌公司,在与BMS的交易以前,依靠专利授权也能获得稳定的收入,平均每年能获得1.88亿美元的授权费。

此次Nektar高层一本正经的通告CMC问题,反而听起来可信度较高,因为这本来就是一个在工程化难度上有突破的项目,与生物学机制无关。如果这次Nektar公告的自查原因靠谱,相信后续的临床结果会给投资者一个满意的交代。


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